Nguyên nhân chính xác của rối loạn phổ tự kỉ hiện giờ vẫn chưa được khẳng định,tuy nhiên,nhưng cơ chế có thể gây ra rối loạn này ngày càng được nhận biết rõ hơn. Không có một nguyên nhân duy nhất gây ra tự kỉ và không có một kiểu tự kỉ duy nhất. Trước đây,Kanner cho là do nguyên nhân tâm lý do các bà mẹ vô cảm ‘‘băng giá”. Ngày càng có nhiều bằng chứng khoa học cho thấy,tự kỉ là một rối loạn sinh học trong sự phát triển của não. Hiện nay,hầu hết các nghiên cứu đều đồng ý với kết luận rằng,đây là một rối loạn phát triển thần kinh có nền tảng sinh học với nhiều nguyên nhân. Điều này không ngoại trừ những yếu tố nguy cơ từ môi trường,những vấn đề về thể chất của người mẹ xảy ra trong suốt quá trình mang thai.
Các yếu tố di truyền và môi trường đưa đến những bất thường trong sự phát triển của não,điều này góp phần vào những thay đổi về tương tác giữa trẻ và môi trường của trẻ. Trong hầu hết trường hợp,tự kỉ có vẻ là sự kết hợp của các gen nguy cơ gây tự kỉ và các yếu tố môi trường ảnh hưởng đến sự phát triển sớm của não bộ. Một số yếu tố nguy cơ tăng cao khả năng sinh con tự kỉ như tuổi bố mẹ lúc sinh con,mẹ ốm đau lúc mang thai,khó khăn trong sinh nở như bị ngạt. Ngoài ra,việc bố mẹ khó có con,phải chờ đợi lâu hoặc dùng các biện pháp hỗ trợ sinh sản,sinh non,bố hoặc mẹ có những vấn đè về tâm lý,bệnh thần kinh,tính cách,..cũng tăng nguy cơ trẻ mắc chứng tự kỉ.
+ Yếu tố môi trường
Đầu tiên có thể nói đến những biến chứng lúc sinh (biến chứng nhỏ không giống như những bất thường bẩm sinh rõ rệt),nhiễm Rubella bẩm sinh,..Đã có nhiều nghiên cứu gợi ý rằng,nhiễm Rubella ở mẹ mang thai làm gia tăng tỷ lệ trẻ em rối loạn phổ tự kỉ ở trẻ. Tuy nhiên,những nghiên cứu xa hơn lại cho thấy,mô tả về lâm sàng và quá trình xáo trộn của trẻ lại không điển hình,ví dụ trẻ có một số triệu chứng và có khuynh hướng thoát ra khỏi. Vắc-xin phối hợp quai bị,sởi,rubella cũng từng bị nghi ngờ là thủ phạm gây ra rối loạn phổ tự kỉ và làm cho cha mẹ ngại không dám sử dụng thuốc này cho con mình,làm giảm khả năng bảo vệ trẻ khỏi những căn bệnh trên. Tuy nhiên,những nghiên cứu được thực hiện ở nhiều quốc gia khác nhau qua nhiều thời điểm khác nhau về sự liên quan giữa vắc xin và tự kỉ cho thấy,không có bằng chứng rõ ràng,nhưng vẫn có khả năng vắc-xin làm khởi phát rối loạn phổ tự kỉ ở trẻ có yếu tố di truyền nhạy cảm với rối loạn này(Wing &Potter,2002)
Các nghiên cứu hiện nay đang xem xét vai trò của nội tiết tố,nhiễm trùng,đáp ứng miễn dịch,tiếp xúc với các độc tố và các ảnh hưởng khác từ môi trường có thể làm thay đổi sự phát triển của não trước hoặc sau khi sinh một mình hoặc kèm thêm thay đổi cả các hoạt động của gen.
+ Yếu tố di truyền
Các nghiên cứu về tỉ lệ cho thấy rằng,nếu cha mẹ có trẻ đầu tiên có rối loạn phổ tự kỉ thì nguy cơ có trẻ thứ 2 có rối loạn phổ tự kỉ cao gấp 15-30 lần so với cha mẹ có trẻ có mốc phát triển bình thường. Nếu một trẻ sinh đôi cùng trứng có rối loạn phổ tự kỉ thì anh chị em sinh đôi sẽ có khả năng có rối loạn phổ tự kỉ cao khoảng 36-91%,nếu sinh đôi khác trứng thì tỉ lệ này khoảng 0-5%. Không có bằng chứng là rối loạn phổ tự kỉ được gây ra bởi bất thường của một gen đơn mà có lẽ do bất thường của nhiều gen khác nhau. Các thành viên trong gia đình của trẻ em có rối loạn phổ tự kỉ cũng có các biểu hiện suy kém về ngôn ngữ và xã hội với tỉ lệ cao hơn so với gia đình có trẻ bình thường.Nếu rối loạn này chỉ do di truyền mà thôi thì tất cả các trường hợp sinh đôi cùng trứng đều bị ảnh hưởng,tuy nhiên thực tế người ta không thấy như vậy.
Các nghiên cứu mới về di truyền cho thấy một số vùng đặc biệt trên nhiễm sắc thể khác nhau,đặc biệt là nhiễm sắc thể số 2,7,13 và 15 có thể là vị trí gen nhạy cảm với rối loạn phổ tự kỉ(Barnby & Manaco,2003; Yonan và cộng sự 2003). Tuy nhiên,tên của các gen nhạy cảm vẫn chưa được xác định. Các gen nhạy cảm này không trực tiếp gây ra rối loạn nhưng có thể tương tác với yếu tố môi trường để gây ra rối loạn phổ tự kỉ. Có hơn 100 gen được đánh giá như là gen nhạy cảm với rối loạn phổ tự kỉ. Gen EN-2 trên nhiễm sắc thể số 7 có liên quan đến sự phát triển của tiểu não(Cheh và cộng sự,2006;Millen và cộng sự,1994). Những bất thường trong sự phát triển của tiểu não có bằng chứng tương ứng ở những cá nhân có rối loạn phổ tự kỉ. Những bất thường này bao gồm những tế bào Purkinje bị suy giảm ở vỏ ở tiểu não(Courchesne,2004).
+ Các yếu tố tâm lý thần kinh
Rối loạn phổ tự kỉ là một rối loạn phát triển thần kinh(neurodevelopmental disorder). Tỉ lệ động kinh là những bất thường về điện não đồ có ở khoảng 50% người rối loạn phổ tự kỉ. Điều này cho chúng ta một chứng cứ chung về bất thường trong chức năng của não bộ. Có hàng loạt các bất thường về não bộ được xác định tương ứng với sự xáo trộn ở giai đoạn rất sớm của quá trình phát triển thần kinh xảy ra trước 30 tuần tuổi thai(Gillberg,1999;Minshew,Johnson & Luna,2000). Các suy kém về tâm lý thần kinh xảy ra ở nhiều lĩnh vực khác nhau như ngôn ngữ,định hướng,chú ý,trí nhớ,chức năng thực hành (Dawson,1996). Bản chất lan tỏa của những suy kém này gợi ý có nhiều vùng của não có liên quan bao gồm cả vỏ não và dưới vỏ. Các kiểu tâm lý thần kinh cũng thay đổi theo mức độ nặng nhẹ của rối loạn. Ví dụ trẻ có chức năng kém có thể có suy kém trí nhớ cơ bản như trí nhớ ghi nhận qua thị giác,qua trung gian thùy thái dương giữa. Ngược lại trẻ có chức năng cao có suy kém khó phát hiện trong trí nhớ làm việc hoặc trong việc mã hóa các thông tin lời nói phức tạp,điều này có thể liên quan đến chức năng cao cấp hơn của vỏ não(Dawson,1996). (Trích dẫn tài liệu‘‘Hỗ trợ phục hồi chức năng cho trẻ em Tự kỷ tại Việt Nam’’)
